Els derivats de la fenotiazina són un dels grups de fàrmacs més importants de la farmacologia moderna, utilitzats en el tractament de trastorns mentals i altres patologies. El descobriment dels efectes neurolèptics i antipsicòtics es va fer per casualitat, durant el desenvolupament de fàrmacs antial·lèrgics. A més de les propietats bàsiques, es caracteritzen per una àmplia gamma d'efectes sobre el cos humà, que depèn en gran mesura de l'estructura química dels compostos.
Descripció general
Els derivats de la fenotiazina són els principals representants dels antipsicòtics moderns. La fenotiazina, a partir de la qual es sintetitzen les substàncies d'aquest grup farmacològic, s'utilitzava anteriorment en medicina com a fàrmac antihelmíntic i antisèptic, però actualment ha perdut la seva importància. Ara s'utilitza en l'agricultura com a agent insecticida i antihelmíntic. Aquesta substància no té propietats psicòtiques ni neurotròpiques.
L'any 1945, investigadors francesos van descobrir que quan s'introduïen radicals N-dialquilaminoalquil a la seva fórmulapodeu obtenir compostos amb activitat antipsicòtica.
En general, l'estructura química dels derivats neurolèptics es pot representar de la següent manera:
Acció farmacològica
Entre els derivats de la fenotiazina, s'han obtingut fàrmacs que tenen l'efecte següent:
- antihistamínic;
- antiespasmòdic;
- antipsicòtic;
- sedant;
- antidepressiu;
- hipotermia (disminució de la temperatura corporal);
- antiarítmic;
- vasodilatant;
- antiemètic;
- augment de l'activitat d' altres fàrmacs: analgèsics, anticonvulsivants i pastilles per dormir.
A causa de la naturalesa suau de l'efecte sedant, aquests fàrmacs s'anomenen tranquil·litzants (del llatí tran-quillns - tranquil, tranquil). Amb el desenvolupament dels mitjans d'aquest grup, els metges tenen l'oportunitat d'intervenir en els processos mentals d'una persona. El principal mecanisme de la seva acció és bloquejar l'efecte de l'adrenalina sobre la formació reticular del cervell. El sistema de l'escorça hipòfisi-adrenal està implicat en aquest procés.
El primer fàrmac àmpliament utilitzat va ser l'aminazina. 10 anys després de la seva recepció, ja era utilitzat per uns 50 milions de persones. En total, s'han sintetitzat uns 5000 derivats de la fenotiazina. D'aquests, una quarantena s'utilitzen activament en la pràctica terapèutica.
Camp d'aplicació dels neurolèptics - derivats de la fenotiazina
Els fàrmacs antipsicòtics s'utilitzen per a les mal alties següents:
- Trastorns mentals: esquizofrènia; neurastènia; deliri, al·lucinacions; neurosis; insomni; ansietat i por; tensió emocional; augment de l'excitabilitat; delirium tremens i altres.
- Trastorns vestibulars.
- Cirurgia: com a anestèsia general combinada.
Algunes drogues tenen una propietat antipsicòtica més pronunciada, mentre que d' altres són antipsicòtics actius. Els derivats de la fenotiazina de la sèrie alifàtica i piperazina combinen activitat antipsicòtica (eliminació del deliri, automatismes) i un efecte sedant.
Propietats físiques i químiques
Les principals propietats d'aquests compostos són:
- Aspecte: pols cristal·lins blancs (alguns cremosos), sense olor.
- Higroscopicitat (absorbeix la humitat de l'aire).
- Bona solubilitat en aigua, alcohols, cloroform. Els compostos són insolubles en èter i benzè.
- Oxidació ràpida. En aquest cas, es pot separar un radical, es formen sulfòxids, àcid nítric i altres substàncies. El procés s'accelera per l'acció de la llum. En química, s'utilitzen àcid sulfúric, bromat o iodat de potassi, aigua amb brom, peròxid d'hidrogen, cloramina i altres reactius per oxidar aquests compostos.
- Els productes d'oxidació dels derivats es dissolen bédissolvents orgànics. Estan pintats de colors brillants (vermell-rosa, groc-rosa, lila). Aquesta propietat s'utilitza per detectar i quantificar fàrmacs de fenotiazina, així com els seus metabòlits en diversos líquids corporals.
- Manifestació de propietats bàsiques. Quan reaccionen amb àcids, formen sals que tenen les mateixes propietats de solubilitat.
- A la llum, aquestes substàncies i les seves solucions poden adquirir un color rosat.
Els derivats de la fenotiazina no es troben a la natura. S'obtenen sintèticament per extracció amb dissolvents orgànics a partir de solucions aquoses alcalines. Els medicaments s'emmagatzemen en un lloc sec i fosc, ben tancats (per protegir-los de l'oxidació).
Farmacocinètica
Els neurolèptics, derivats de la fenotiazina, s'absorbeixen a la sang principalment als intestins. Com que són de naturalesa hidròfoba, això facilita la seva interacció amb les proteïnes. Es localitzen principalment al cervell, el fetge i els ronyons.
L'excreció de derivats de la fenotiazina es produeix a l'orina i en part a les femtes. A l'orina, es detecten principalment en forma de metabòlits, que poden ser de diverses dotzenes de tipus quan es pren el medicament. La transformació biològica d'aquestes substàncies en el cos humà es produeix segons les següents reaccions principals:
- oxidació, formació de sulfòxids, sulfones;
- desmetilació;
- hidroxilació aromàtica.
Toxicologia
Igual que amb altres fàrmacs psicotròpics, els efectes secundaris i tòxics també es manifesten en els derivats de la fenotiazina. En química toxicològica, es descriuen un gran nombre d'intoxicacions, que sovint es produeixen quan es combinen amb altres fàrmacs (antibiòtics, insulina, barbitúrics i altres). Prendre aquests medicaments en dosis grans pot ser mortal.
Aquestes substàncies es poden acumular al cos humà. Les dosis terapèutiques s'excreten lentament (per exemple, "Aminazine" a una dosi de 50 mg / dia s'excreta en 3 setmanes). La naturalesa de la intoxicació amb fàrmacs amb derivats de la fenotiazina depèn de l'edat, el sexe, la dosi i no té símptomes específics. Després de la mort, aquests compostos i els seus metabòlits poden persistir al cos humà durant 3 mesos. El diagnòstic dels pacients intoxicats es realitza mitjançant l'estudi de l'orina i la sang.
La determinació quantitativa dels derivats es realitza mitjançant diversos mètodes:
- valoració àcid-base;
- cerimetria (valoració redox amb ceri);
- mètode espectrofotomètric (utilitzat per analitzar fàrmacs produïts en fàbrica);
- Mètode Kjeldahl;
- iodometria;
- mètode fotocolorimètric;
- gravimetria;
- valoració complexomètrica indirecta.
Classificació
Per la naturalesa de l'acció farmacològica pronunciada, es distingeixen 2 grups principals d'aquests fàrmacs:
- Derivats alquil 10 (neurolèptics, sedants i antial·lèrgicsefecte);
- Derivats 10-acils (utilitzats en el tractament de mal alties cardiovasculars).
Els derivats d'alquil fenotiazina inclouen "Promazin", "Prometazina", "Clorpromazina", "Levomepromazina", "Trifluoperazina". Tenen un grup lipòfil amb nitrogen terciari en la posició 10 (vegeu el diagrama estructural anterior). Els derivats acils inclouen "Moracizin", "Etacizin", que contenen un grup carboxil a l'estructura de les molècules actives.
També hi ha una altra classificació, segons la naturalesa dels radicals als àtoms de nitrogen. Les característiques comparatives de l'acció dels derivats de la fenotiazina i la seva distribució sobre aquesta base es mostren a la taula següent.
| Grup de derivats | Efecte farmacològic principal | Representant típic | Freqüència d'efectes secundaris |
| Alifàtic | Antipsicòtic i sedant lleu | Clorpromazina | Moderat |
| Piperacines | Antipsicòtic fort, antiemètic, antidepressiu moderat, activant | Trifluoperazina | Alt |
| Piperidina | Antipsicòtic lleu, sedant, antiansietat, comportament correctiu | Tioridazina | Baix |
Entre els fàrmacs de nova generació hi ha els següents:
- antidepressius ("Ftorocyzine");
- significa que expandeix els vasos coronaris ("Nonachlazina");
- medicaments antiarítmics ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemètic ("Tietilperazina").
Derivats alifàtics
Els derivats de la fenotiazina alifàtica inclouen fàrmacs com ara:
- Clorhidrat de clorpromazina (els noms comercials són Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Metotrimeprazina", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("pipotiazina").
- Propazin ("Promazin").
Un dels fàrmacs més utilitzats en aquest grup és la clorpromazina. Té l'efecte següent:
- antipsicòtic (redueix els deliris, les al·lucinacions en pacients amb esquizofrènia, redueix l'agressivitat);
- sedant (eliminació de l'afecte, reducció de l'activitat física, eliminació de la psicosi aguda);
- pastilles per dormir (en dosis altes);
- ansiolític (redueix la por, l'ansietat, la tensió);
- antiemètic (de vegades s'utilitza per controlar els vòmits greus);
- antial·lèrgic (bloqueig dels receptors de la histamina);
- relaxant muscular (relaxaciómúsculs);
- hipotermia (disminució de la temperatura corporal a causa de la supressió del centre termoregulador de l'hipotàlem);
- augment de l'anestèsia, pastilles per dormir i altres fàrmacs que deprimeixen el sistema nerviós central.
Derivats de la piperazina
Els derivats de la fenotiazina de la piperazina inclouen:
- Meterazina.
- Proclorperazina.
- Clorhidrat de flufenazina ("Flufenazina", "Flufenazina", "Moditen").
- Etalerazina.
- Tioproperazina.
- Decanoat de flufenazina ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Clorhidrat de trifluoperazina ("Triftazina", "Estelazina").
- Perfenazina.
- Metofenazat ("Frenolon").
Aquests fàrmacs són més actius com a antipsicòtics, però també provoquen efectes secundaris més pronunciats (trastorns extrapiramidals). Frenolon té el menor nombre d'aquestes complicacions.
La trifluoperazina és un antipsicòtic típic del grup dels derivats de la fenotiazina. Té un efecte més actiu en el tractament de la psicosi que la clorpromazina. Es redueix l'acció sedant i adrenoblocant. La perfenazina i la trifluoperazina s'utilitzen sovint com a antiemètics efectius en mal alties causades per l'exposició a la radiació. Moditen-depot es caracteritza per una acció més llarga que altres fàrmacs d'aquest grup (l'efecte terapèutic dura 1-2 setmanes).
Derivats de pipedine
Grup de
PiperidinaEls derivats de la fenotiazina inclouen els fàrmacs següents:
- Tioridazina (Sonapax).
- Periciazina ("Neuleptil").
- Pipothiazina ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazina.
Aquests fàrmacs són menys actius i tenen menys efectes secundaris. Tenen un bon efecte sedant sense somnolència. A causa de la seva major seguretat, sovint es prescriuen a pacients de vellesa. Tanmateix, quan es prenen en dosis altes, poden causar efectes cardiotòxics i destrucció de la retina. La pipotiazina té un efecte a llarg termini durant un mes, per la qual cosa s'utilitza en el tractament de trastorns mentals greus en entorns ambulatoris.
Contraindicacions i sobredosi
Les contraindicacions pel que fa a l'ús d'antipsicòtics típics de cadascun dels tres grups indicats anteriorment es mostren a la taula:
| Nom de la droga | Restriccions | Sobredosi |
| "Clorpromazina" |
1. Període d'embaràs i lactància. 2. Intolerància individual als components. 3. Coma, depressió del SNC. 4. Insuficiència hepàtica o renal greu. 5. Colelitiasi i urolitiasi. 6. Accident cerebrovascular agut i lesió cerebral en el període agut. 7. Disminució de la producció d'hormones tiroïdals. 8. Insuficiència cardíaca en l'etapa de descompensació, patologies cardíaques greussistema vascular. 9. Tromboembòlia, mal alties de la sang. 10. Lesions ulceratives del tracte gastrointestinal (en el període agut). 11. Glaucoma d'angle tancat. 12. Edat dels nens fins a 1 any. |
Síndrome neurolèptic (to muscular elevat, trastorns mentals, febre), hipotensió, dany hepàtic tòxic, hipotèrmia |
| "Trifluoperazina" |
1. Pàgs. 1-4, 8, 9 del remei anterior. 2. Nens menors de 3 anys. |
Hipotensió, arítmia, taquicàrdia, alteracions de la percepció visual i dels reflexos, xoc, convulsions, desorientació, depressió respiratòria, inquietud, hipotèrmia, dilatació pupil·lar. |
| "Tioridazina" |
1. Pàgs. 1-4, 6, 8, 12 (vegeu "Clorpromazina"). 2. Mal altia de la porfirina. 3. Depressió. 4. Amb precaució, nomeneu pacients amb patologies segons els paràgrafs. 4, 7, 10, 11 (vegeu "Clorpromazina"), així com abús d'alcohol, càncer de mama, hiperplàsia de pròstata, epilèpsia, alteració de la funció respiratòria, síndrome de Reye i en la vellesa. |
Somnolència, problemes d'orinar, coma, confusió, sequedat de boca, hipotensió, convulsions, depressió respiratòria. |
Efectes secundaris
La majoria de neurolèptics a base de fenotiazina són "típics" pel que fa als efectes secundaris, és a dir, provoquen trastorns extrapiramidals (signesparkinsonisme):
- augment del to muscular;
- tremor;
- retard motor (alentiment dels moviments actius);
- cara de màscara, parpelleig rar;
- congelació en una posició i altres símptomes que augmenten gradualment.
Els antipsicòtics de fenotiazina causen els següents efectes secundaris més comuns:
- desorientació a l'espai;
- reaccions al·lèrgiques a la pell i les mucoses, pigmentació, sensibilitat a la llum solar;
- irregularitat menstrual;
- galactorrea (secreció anormal de llet de les glàndules mamàries, no associada a la lactància materna);
- contraccions espàstiques dels músculs de la cara i el coll;
- impotència;
- augment de pits;
- hipertèrmia;
- disminució de la pressió arterial i les seves fluctuacions;
- inquietud motora, inquietud;
- taquicàrdia;
- somnolència;
- disminució de la producció de glàndules salivals i digestives, sensació de boca seca;
- motilitat gastrointestinal alterada;
- anèmia hemolítica;
- retenció urinària.
Moltes d'aquestes drogues són addictives quan es prenen a llarg termini.
Interacció amb altres fàrmacs
Les restriccions a la coadministració de derivats de la fenotiazina s'associen amb els fenòmens que condueixen a una sobredosi iefectes secundaris. No es recomana combinar-los amb les substàncies següents:
- alcohol (augment de les propietats sedants);
- medicaments que redueixen la pressió arterial en la hipertensió, betabloquejants (desenvolupament d'hipotensió ortostàtica);
- "Bromocriptina" (augment de la concentració de prolactina a la sang, que provoca trastorns hormonals);
- medicaments que deprimeixen el sistema nerviós central (anticonvulsius, analgèsics narcòtics, barbitúrics, pastilles per dormir) - l'aparició de condicions depressives greus i altres trastorns mentals;
- medicaments per tractar l'hipertiroïdisme (glàndula tiroide hiperactiva) i productes que contenen liti, ja que això augmenta la probabilitat de trastorns extrapiramidals i augmenta la seva gravetat;
- anticoagulants (desenvolupament d'agranulocitosi, clínicament manifestada en forma de mal alties infeccioses freqüents, lesions ulceroses de les mucoses; les seves complicacions són hepatitis tòxica, pneumònia, enteropatia necròtica).
Per obtenir més informació sobre indicacions, contraindicacions i efectes secundaris, consulteu les instruccions d'aquests fàrmacs.
