El procés pel qual una cèl·lula es pot suïcidar s'anomena mort cel·lular programada (PCD). Aquest mecanisme té diverses varietats i té un paper important en la fisiologia de diversos organismes, especialment els pluricel·lulars. La forma més comuna i més estudiada d'ICC és l'apoptosi.
Què és l'apoptosi
L'apoptosi és un procés fisiològic controlat d'autodestrucció cel·lular, caracteritzat per la destrucció i fragmentació gradual del seu contingut amb la formació de vesícules de membrana (cossos apoptòtics), que posteriorment són absorbides pels fagòcits. Aquest mecanisme genètic s'activa sota la influència de determinats factors interns o externs.
Amb aquesta variant de la mort, el contingut cel·lular no va més enllà de la membrana i no provoca inflamació. La desregulació de l'apoptosi provoca patologies greus com la divisió cel·lular incontrolada o la degeneració dels teixits.
L'apoptosi és només una de les diverses formes de mort cel·lular programada (PCD), per la qual cosa és un error identificar aquests conceptes. Als famososEls tipus d'autodestrucció cel·lular també inclouen la catàstrofe mitòtica, l'autofàgia i la necrosi programada. Altres mecanismes de PCG encara no s'han estudiat.
Causes de l'apoptosi cel·lular
La raó per activar el mecanisme de mort cel·lular programada pot ser tant processos fisiològics naturals com canvis patològics causats per defectes interns o exposició a factors adversos externs.
Normalment, l'apoptosi equilibra el procés de divisió cel·lular, regulant-ne el nombre i afavorint la renovació dels teixits. En aquest cas, la causa de l'HGC són certs senyals que formen part del sistema de control de l'homeòstasi. Amb l'ajuda de l'apoptosi es destrueixen cèl·lules d'un sol ús o cèl·lules que han complert la seva funció. Així, l'augment del contingut de leucòcits, neutròfils i altres elements de la immunitat cel·lular després del final de la lluita contra la infecció s'elimina precisament a causa de l'apoptosi.
La mort programada forma part del cicle fisiològic dels sistemes reproductors. L'apoptosi està implicada en el procés d'oogènesi i també contribueix a la mort de l'òvul en absència de fecundació.
Un exemple clàssic de la implicació de l'apoptosi cel·lular en el cicle vital dels sistemes vegetatius és la caiguda de les fulles de tardor. El terme en si prové de la paraula grega apoptosi, que es tradueix literalment com a "caure".
L'apoptosi té un paper important en l'embriogènesi i l'ontogènesi, quan els teixits canvien al cos i certs òrgans s'atrofien. Un exemple és la desaparició de les membranes entre els dits de les extremitats d'alguns mamífers o la mort de la cua durant la metamorfosi.granotes.
L'apoptosi es pot desencadenar per l'acumulació de canvis defectuosos a la cèl·lula com a resultat de mutacions, envelliment o errors mitòtics. Un entorn desfavorable (manca de nutrients, deficiència d'oxigen) i influències patològiques externes mediades per virus, bacteris, toxines, etc., poden ser el motiu del llançament de CHC. A més, si l'efecte perjudicial és massa intens, la cèl·lula no ho fa. té temps per dur a terme el mecanisme d'apoptosi i com a resultat mor. desenvolupament del procés patològic - necrosi.
Canvis morfològics i estructurals-bioquímics a la cèl·lula durant l'apoptosi
El procés d'apoptosi es caracteritza per un determinat conjunt de canvis morfològics, que es poden observar per microscòpia en una preparació de teixits in vitro.
Les principals característiques de l'apoptosi cel·lular inclouen:
- reconstruint el citoesquelet;
- segell contingut de la cel·la;
- condensació de cromatina;
- fragmentació bàsica;
- reducció del volum cel·lular;
- arrugues del contorn de la membrana;
- formació de bombolles a la superfície cel·lular,
- destrucció d'orgànuls.
En els animals, aquests processos culminen amb la formació d'apoptòcits, que poden ser absorbits tant pels macròfags com pels teixits veïnats. A les plantes, la formació de cossos apoptòtics no es produeix, i després de la degradació del protoplast, l'esquelet roman enparet cel·lular.
A més dels canvis morfològics, l'apoptosi va acompanyada d'una sèrie de reordenacions a nivell molecular. Hi ha un augment de les activitats lipases i nucleases, que comporten la fragmentació de la cromatina i moltes proteïnes. El contingut de cAMP augmenta bruscament, l'estructura de la membrana cel·lular canvia. A les cèl·lules vegetals, s'observa la formació de vacúols gegants.
En què es diferencia l'apoptosi de la necrosi
La principal diferència entre l'apoptosi i la necrosi rau en la causa de la degradació cel·lular. En el primer cas, la font de destrucció són les eines moleculars de la pròpia cèl·lula, que operen sota un estricte control i requereixen la despesa d'energia ATP. Amb la necrosi, es produeix un cessament passiu de la vida a causa d'efectes perjudicials externs.
L'apoptosi és un procés fisiològic natural dissenyat de manera que no perjudiqui les cèl·lules circumdants. La necrosi és un fenomen patològic incontrolat que es produeix com a conseqüència de lesions crítiques. Per tant, no és estrany que el mecanisme, la morfologia i les conseqüències de l'apoptosi i la necrosi siguin en molts aspectes oposats. Tanmateix, també hi ha punts en comú.
| Característica del procés | Apoptosi | Necrosi |
| volum cel·lular | disminueix | augment |
| integritat de la membrana | mantingut | infringit |
| procés inflamatori | desaparegut | desenvolupa |
| energia ATP | despeses | no utilitzat |
| fragmentació de la cromatina | disponible | present |
| una caiguda brusca de la concentració d'ATP | és | és |
| resultat del procés | fagocitosi | alliberament de contingut a l'espai intercel·lular |
En cas de dany, les cèl·lules desencadenen el mecanisme de mort programada, fins i tot per evitar el desenvolupament necròtic. Tanmateix, estudis recents han demostrat que hi ha una altra forma no patològica de necrosi, que també es coneix com PCD.
Importància biològica de l'apoptosi
Malgrat que l'apoptosi condueix a la mort cel·lular, el seu paper en el manteniment del funcionament normal de tot l'organisme és molt gran. Les funcions fisiològiques següents es duen a terme a causa del mecanisme de PCG:
- mantenir un equilibri entre la proliferació cel·lular i la mort;
- actualitzar teixits i òrgans;
- eliminació de cel·les defectuoses i "velles";
- protecció contra el desenvolupament de necrosi patògena;
- canvi de teixits i òrgans durant l'embriogènesi i l'ontogènesi;
- eliminació d'elements innecessaris que han complert la seva funció;
- eliminació de cèl·lules no desitjades o perilloses per al cos (mutant, tumor, infectades amb un virus);
- prevenció d'infeccions.
Per tant, l'apoptosi és una de les maneres de mantenir l'homeòstasi del teixit cel·lular.
A les plantesL'apoptosi sovint s'activa per bloquejar la propagació d'agrobacteris paràsits que infecten els teixits.
Etapes de la mort cel·lular
El que li passa a una cèl·lula durant l'apoptosi és el resultat d'una cadena complexa d'interaccions moleculars entre diferents enzims. Les reaccions es produeixen en cascada, quan unes proteïnes en activen d' altres, contribuint al desenvolupament gradual de l'escenari de mort. Aquest procés es pot dividir en diverses etapes:
- Inducció.
- Activació de proteïnes proapoptòtiques.
- Activació de la caspasa.
- Destrucció i reestructuració dels orgànuls cel·lulars.
- Formació d'apoptòcits.
- Preparació de fragments cel·lulars per a la fagocitosi.
La síntesi de tots els components necessaris per llançar, implementar i controlar cada etapa es basa genèticament, per això l'apoptosi s'anomena mort cel·lular programada. L'activació d'aquest procés està sota l'estricte control dels sistemes reguladors, inclosos diversos inhibidors de CHG.
Mecanismes moleculars de l'apoptosi cel·lular
El desenvolupament de l'apoptosi ve determinat per l'acció combinada de dos sistemes moleculars: inducció i efector. El primer bloc és responsable del llançament controlat de la ZGK. Inclou els anomenats receptors de mort, Cys-Asp-proteases (caspases), una sèrie de components mitocondrials i proteïnes pro-apoptòtiques. Tots els elements de la fase d'inducció es poden dividir en activadors (participen en la inducció) i moduladors que proporcionen transducció del senyal de mort.
El sistema efector consta d'eines moleculars que asseguren la degradació i la reestructuració dels components cel·lulars. La transició entre la primera i la segona fase es produeix en l'etapa de la cascada proteolítica de la caspasa. És a causa dels components del bloc efector que es produeix la mort cel·lular durant l'apoptosi.
Factors d'apoptosi
Els canvis estructural-morfològics i bioquímics durant l'apoptosi es duen a terme mitjançant un determinat conjunt d'eines cel·lulars especialitzades, entre les quals les més importants són les caspases, les nucleases i els modificadors de membrana.
Les caspases són un grup d'enzims que tallen els enllaços peptídics als residus d'asparagina, fragmentant les proteïnes en pèptids grans. Abans de l'inici de l'apoptosi, estan presents a la cèl·lula en estat inactiu a causa dels inhibidors. Els principals objectius de les caspases són les proteïnes nuclears.
Les nucleases són responsables de tallar les molècules d'ADN. Especialment important en el desenvolupament de l'apoptosi és l'endonucleasa activa CAD, que trenca les regions de cromatina a les regions de les seqüències d'enllaç. Com a resultat, es formen fragments amb una longitud de 120-180 parells de nucleòtids. L'efecte complex de les caspases i nucleases proteolítices condueix a la deformació i la fragmentació del nucli.
Modificadors de la membrana cel·lular: trenquen l'asimetria de la capa bilipídica i la converteixen en un objectiu per a les cèl·lules fagocítiques.
El paper clau en el desenvolupament de l'apoptosi correspon a les caspases, que activen gradualment tots els mecanismes de degradació i reordenació morfològica posteriors.
El paper de la caspasa a la cèl·lulamort
La família de les caspases inclou 14 proteïnes. Alguns d'ells no estan implicats en l'apoptosi, mentre que la resta es divideixen en 2 grups: iniciàtics (2, 8, 9, 10, 12) i efectors (3, 6 i 7), que s'anomenen caspases de segon nivell. Totes aquestes proteïnes es sintetitzen com a precursors: procaspases, activades per clivage proteolític, l'essència de la qual és el despreniment del domini N-terminal i la divisió de la molècula restant en dues parts, associades posteriorment en dímers i tetràmers.
Les
Les caspases iniciadores són necessàries per activar un grup efector que presenta activitat proteolítica contra diverses proteïnes cel·lulars vitals. Els substrats de caspasa de segon nivell inclouen:
- enzims reparadors de l'ADN;
- inhibidor de proteïnes p-53;
- poli-(ADP-ribosa)-polimerasa;
- inhibidor de la DNasa DFF (la destrucció d'aquesta proteïna condueix a l'activació de l'endonucleasa CAD), etc.
El nombre total d'objectius per a caspases efectores és de més de 60 proteïnes.
La inhibició de l'apoptosi cel·lular encara és possible en l'etapa d'activació de les procaspases iniciadores. Un cop activades les caspases efectores, el procés esdevé irreversible.
Vies d'activació de l'apoptosi
La transmissió del senyal per iniciar l'apoptosi cel·lular es pot dur a terme de dues maneres: receptor (o extern) i mitocondrial. En el primer cas, el procés s'activa mitjançant receptors de mort específics que perceben senyals externs, que són proteïnes de la família del TNF (factor de necrosi tumoral) o lligands Fas situats a la superfície. T-killers.
El receptor inclou 2 dominis funcionals: un de transmembrana (dissenyat per unir-se al lligand) i un "domini de mort" orientat a l'interior de la cèl·lula, que indueix l'apoptosi. El mecanisme de la via del receptor es basa en la formació d'un complex DISC que activa les caspases iniciadores 8 o 10.
El muntatge comença amb la interacció del domini de la mort amb proteïnes adaptadores intracel·lulars, que al seu torn s'uneixen a les procaspases iniciadores. Com a part del complex, aquestes darreres es converteixen en caspases funcionalment actives i desencadenen una nova cascada apoptòtica.
El mecanisme de la via interna es basa en l'activació de la cascada proteolítica per proteïnes mitocondrials específiques, l'alliberament de les quals està controlat per senyals intracel·lulars. L'alliberament dels components dels orgànuls es realitza mitjançant la formació de porus enormes.
Cytochrome c juga un paper especial en el llançament. Un cop al citoplasma, aquest component de la cadena d'electrotransport s'uneix a la proteïna Apaf1 (un factor activador de la proteasa apoptòtica), que provoca l'activació d'aquesta última. Apaf1 s'uneix llavors per les procaspases iniciadores 9, que desencadenen l'apoptosi mitjançant un mecanisme en cascada.
El control de la via interna el duu a terme un grup especial de proteïnes de la família Bcl12, que regulen l'alliberament de components intermembranosos dels mitocondris al citoplasma. La família conté proteïnes pro-apoptòtiques i anti-apoptòtiques, l'equilibri entre les quals determina si s'iniciarà el procés.
Un dels poderosos factors que desencadenen l'apoptosi pel mecanisme mitocondrial és reactiuformes d'oxigen. Un altre inductor important és la proteïna p53, que activa la via mitocondrial en presència de danys a l'ADN.
De vegades, l'inici de l'apoptosi cel·lular combina dues maneres alhora: tant externa com interna. Aquest últim normalment serveix per millorar l'activació del receptor.
